Aggressive natural killer-cell leukemia mutational landscape and drug profiling highlight JAK-STAT signaling as therapeutic target

Aggressive natural killer-cell (NK-cell) leukemia (ANKL) is an extremely aggressive malig- nancy with dismal prognosis and lack of targeted therapies. Here, we elucidate the molecular pathogenesis of ANKL using a combination of genomic and drug sensitivity profiling. We study 14 ANKL patients using whole-exome sequencing (WES) and identify mutations in STAT3 (21%) and RAS-MAPK pathway genes (21%) as well as in DDX3X (29%) and epi- genetic modifiers (50%). Additional alterations include JAK-STAT copy gains and tyrosine phosphatase mutations, which we show recurrent also in extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type (NKTCL) through integration of public genomic data. Drug sensitivity profiling further demonstrates the role of the JAK-STAT pathway in the pathogenesis of NK-cell malignancies, identifying NK cells to be highly sensitive to JAK and BCL2 inhibition compared to other hematopoietic cell lineages. Our results provide insight into ANKL genetics and a framework for application of targeted therapies in NK-cell malignancies.Aggressiivinen NK-soluleukemia (ANKL) on elimistön luonnolliseen puolustusjärjestelmään kuuluvien luonnollisten tappajasolujen eli natural killer (NK) –solujen verisyöpä eli leukemia. ANKL:aan sairastuneet potilaat säilyvät käytössä olevilla solunsalpaaja- ja kantasolusiirtohoidoilla elossa keskimäärin vain joitakin kuukausia. Erityisesti aasialaisväestössä esiintyvän ANKL:n lisäksi NK-soluisiin syöpiin kuuluu Suomessakin harvinaisina tavattavia NK/T-soluisia lymfoomia. ANKL:n taustalla olevia hankittuja geenimuutoksia eli mutaatioita ei ole aiemmin selvitetty laajamittaisesti. Tutkimuksessa selvitimme ANKL:n tautimekanismeja kartoittamalla 14 potilaan syöpäsolujen geenimuutokset perimän proteiineja koodaavien geenien osalta ja tutkimalla pahanlaatuisten NK-solujen herkkyyttä yli 400 lääkeaineelle. Löysimme ANKL-potilaiden soluista geenimuutoksia etenkin STAT3- ja DDX3X-geeneissä, joita kumpiakin oli yli viidenneksellä potilaista. STAT3-mutaatioita on aiemmin todettu suurten granulaaristen lymfosyyttien (LGL) leukemiassa, sekä useissa muissakin T- ja NK-soluista lähtöisin olevissa syövissä. STAT3-mutaatiot ANKL:ssa viittaavat osin yhteisiin tautimekanismeihin näiden sukulaistautien kanssa. Kun yhdistimme ANKL-potilaiden geenitietoa aiemmin julkaistujen NK//T-solulymfoomapotilaista tuotettujen aineistojen kanssa, havaitsimme NK-soluisille syöville yhteisiä JAK-STAT-signalointigeenien monistumia. Etsimme myös potentiaalisia lääkeaineita NK-soluisten syöpien hoitoon testaamalla pahanlaatuisten NK-solujen herkkyyttä yli 400 lääkeaineelle. Havaitsimme NK-solujen olevan poikkeuksellisen herkkiä JAK-tyrosiinikinaasin ja BCL-perheen solukuolemaa säätelevien proteiinien estäjille. JAK-estäjillä pyritään hiljentämään samaa JAK-STAT-signalointireittiä, josta löysimme geneettisiä muutoksia ANKL-potilailla. Myeloproliferatiivisten sairauksien ja nivelreuman hoidossa käytettävillä JAK-estäjillä voitaisiin mahdollisesti tehostaa NK-soluisten syöpien hoitoa hyödyntämällä kyseisen solutyypin voimakasta riippuvuutta JAK-STAT-signaloinnin aktiivisuudesta. Tutkimuksemme valottaa geenitason muutoksia aiemmin tautimekanismeiltaan tuntemattomassa ANKL:ssa. Lääkeherkkyysseulonnan avulla pystyimme tunnistamaan potentiaalisia lääkeaineita ajatellen hoitokokeiluja harvinaisessa ANKL:ssa, jossa kliinisiä lääketutkimuksia pystytään harvoin toteuttamaan

Parental Preparation in the Capital Region in 2015

Opinnäytetyön tarkoitus on kuvata perhevalmennuksen ennakointia pääkaupunkiseudulla vuoteen 2015 ja kartoittaa siihen vaikuttavia tekijöitä APESTE-analyysin mukaan. Toinen tavoite on luoda visio perhevalmennuksesta vuonna 2015. Opinnäytetyö on rajattu koskemaan vain pääkaupunkiseutua. Opinnäytetyö mukailee delfoi-menetelmää. Työtä varten koottiin perhevalmennuksen asiantuntijaryhmä (n=9), jota ensimmäisellä kyselykierroksella haastateltiin APESTE-analyysin mukaan asiakkaaseen liittyvistä, poliittisista, taloudellisista, sosiaalisista, teknisistä ja ekologisista tekijöistä, jotka vaikuttavat perhevalmennukseen. Lisäksi he visioivat perhevalmennusta vuonna 2015. Haastattelut analysoitiin sisällönanalyysia käyttäen. Toisella kierroksella asiantuntijaryhmä (n=3) vastasi sähköpostikyselyyn, jossa he saivat tarkentaa näkemyksiään. Haastattelut ja kyselyvastaukset muodostivat tutkimusaineiston. Lopullinen analyysi tehtiin kummankin kierroksen vastauksista. Perhevalmennuksen asiakaskunta polarisoituu ja monipuolistuu. Asiakkaiden koulutustaso nousee, mutta myös heikosti pärjäävien määrä lisääntyy. Asiakkaiden arvomaailmat kahtiajakautuvat, heidän tarpeidensa skaala laajenee ja terveysongelmansa lisääntyvät. Perheiden tukiverkot muuttuvat: perinteisten sukulaisyhteisöjen sijaan ihmiset saavat tukea verkostoitumalla samanhenkisten ihmisten kanssa. Yhteistyö julkisen, yksityisen ja kolmannen sektorin sekä eri hallinnonalojen välillä lisääntyy. Resurssit eivät lisäänny ja palveluita karsitaan. Ihmisten oma vastuu pärjäämisestään lisääntyy ja samalla kätilön työ muuttuu vaativammaksi. Internet tulee tärkeäksi osaksi perhevalmennusta. Uusien innovaatioiden käyttöönotto on hidasta. Eettiset kysymykset tulevat entistä tärkeämmiksi tekniikan kehittymisen suomien mahdollisuuksien myötä. Ihmisten ympäristötietoisuus lisääntyy ja ympäristökäyttäytyminen muuttuu. Äitiyshuolto on keskitetty osaamiskeskuksiin. Perhevalmennuksesta vastaa kätilö moniammatillisen tiimin kanssa. Kätilö organisoi perhevalmennusta muun äitiyneuvolatyön ohessa. Näin hän tuntee odottavat perheet ja osaa toteuttaa perhevalmennusta asiakaslähtöisesti, vaikka valmennuksella onkin yhtenäinen rakenne. Valmennus muuttuu toiminnallisemmaksi ja keskustelevammaksi. Ryhmäkoot pienenevät hiukan ja puolisoidenkin toiveet otetaan paremmin huomioon. Perhevalmennus alkaa ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ja jatkuu vielä vauvan syntymän jälkeen. Tärkeitä aiheita synnytykseen valmentautumisen, vauvanhoidon ja imetyksen ohella ovat parisuhde ja seksuaalisuus sekä psyykkinen hyvinvointi. Avainsanat perhevalmennus, ennakointi, APESTE-analyys

Despondency at the emergency department : a literature review of registered nurses’ experience in work-related stress

Background: Registered nurses in the emergency department are exposed to a high workload, and the work environment is stressful. Frequent reports of burnout in the health care profession are a fact, and nurses are a particularly vulnerable group. Aim: The aim of this study was to investigate registered nurses’ experiences of work-related stress in the emergency department. Method: A literature review including 13 quantitative and qualitative studies was conducted. The databases CINAHL and Pubmed were used to find relevant research for this study’s intended purpose. The authors read all the studies multiple times to gain understanding and to find connections between the results. Results: The findings in this study revealed three main themes: the feeling of inadequacy, not having control and, finally, the deterioration of their health. The nurses conveyed that they were not capable of performing optimal care due to a lack of recourses paired with a high workload. The feeling of endangering the patients' safety because of the nurses' stress was recurring. The nurses described multiple coping mechanisms to handle stressful situations at emergency departments, but none that really worked. Conclusion: The nurses in the emergency department feel that work-related stress has a negative impact on their mental and physical health. Feelings such as powerlessness, guilt towards the patients and shame were common. Most nurses described that they were not satisfied with the quality of the care they provided. All nurses expressed the need for more resources to manage stress and to provide appropriate patient-safe care

Despondency at the emergency department : a literature review of registered nurses’ experience in work-related stress

Background: Registered nurses in the emergency department are exposed to a high workload, and the work environment is stressful. Frequent reports of burnout in the health care profession are a fact, and nurses are a particularly vulnerable group. Aim: The aim of this study was to investigate registered nurses’ experiences of work-related stress in the emergency department. Method: A literature review including 13 quantitative and qualitative studies was conducted. The databases CINAHL and Pubmed were used to find relevant research for this study’s intended purpose. The authors read all the studies multiple times to gain understanding and to find connections between the results. Results: The findings in this study revealed three main themes: the feeling of inadequacy, not having control and, finally, the deterioration of their health. The nurses conveyed that they were not capable of performing optimal care due to a lack of recourses paired with a high workload. The feeling of endangering the patients' safety because of the nurses' stress was recurring. The nurses described multiple coping mechanisms to handle stressful situations at emergency departments, but none that really worked. Conclusion: The nurses in the emergency department feel that work-related stress has a negative impact on their mental and physical health. Feelings such as powerlessness, guilt towards the patients and shame were common. Most nurses described that they were not satisfied with the quality of the care they provided. All nurses expressed the need for more resources to manage stress and to provide appropriate patient-safe care

Aggressive natural killer-cell leukemia mutational landscape and drug profiling highlight JAK-STAT signaling as therapeutic target

Aggressive natural killer-cell leukemia (ANKL) has few targeted therapies. Here ANKL patients are reported to harbor STAT3, RAS-MAPK pathway, DDX3X and epigenetic modifier mutations; and drug sensitivity profiling uncovers the importance of the JAK-STAT pathway, revealing potential ANKL therapeutic targets